Acetilcolina

Historia.

A pesar de que Langley y Dale habían postulado ya el concepto de neurotransmisor químico a principios del siglo XX, fue Otto Loewi quien en 1921 demostró, mediante un sencillo experimento, la existencia de un mediador químico al estimular la inervación autonómica del corazón de una rana. Esta sustancia fue caracterizada químicamente en 1929 y se le denominó acetilcolina, pues su estructura química resulta ser de gran simplicidad, un éter del ácido acético y la colina. Éste fue el inicio de la gran aventura científica de la señalización química de una célula a otra y del descubrimiento de los neurotransmisores.

Funciones:

La importancia de la acetilcolina radica en su participación en multitud de funciones fisiológicas

Funciones parasimpáticas

• En la periferia, la acetilcolina es el neurotransmisor del sistema nervioso parasimpático
• Interviene en la ingestión de alimentos y en la digestión, en los procesos anabólicos y el reposo físico.

Funciones Sensoriales

• En el cerebro de los mamíferos, el efecto fisiológico más importante de la acetilcolina es una reducción de la permeabilidad a K+, de tal forma que las neuronas sensibles a la acetilcolina son más susceptibles a otras influencias excitatorias.
• Interviene en la percepción del dolor y la memoria  

Funciones Motoras

• Todas las regiones de la corteza cerebral están inervadas por acetilcolina, por lo que no es de extrañar que la función cortical esté fuertemente influida por la acetilcolina. Así, la actividad colinérgica es esencial para mantener el ritmo hipocampal. Las vías colinérgicas del hipocampo parecen estar también involucradas en procesos de memoria y asociación. Finalmente, las neuronas colinérgicas del estriado juegan un papel primordial en el control de la actividad motora.
• Produce contracción muscular similar a la causada por estimulación del nervio motor

Funciones neuroendocrinos

• Así pues, el intercambio de información que realiza la acetilcolina lo lleva a cabo en neuronas y sistemas determinados y denominados como colinérgicos.
• Tiene  carácter de neurotransmisor en la unión neuromuscular
• Para que la acetilcolina pueda actuar requiere una neurona emisora que produzca esta sustancia y una neurona receptora que produzca un receptor colinérgico que sea capaz de transportar la acetilcolina cuando esta es liberada de la primera neurona.
• Aumenta la secreción de vasopresina por estimulación del lóbulo posterior de la hipófisis  

.       Referencia bibliográfica: Flores Soto ME, Segura Torres JE. Estructura y función de los receptores acetilcolina de tipo muscarínico y nicotínico.Rev Mex Neuroci. 2005; 6(4): 315-326.

SÍNTESIS

Es el primer neurotransmisor descubierto. Se sintetiza a partir de la colina sérica. La acetilcolina esta formada por dos componentes acetato y colina, los cuales se unen mediante la acción de al acetilcolina transferasa,  esta reacción tienen lugar en su mayor parte en los terminales nerviosos más que en otras regiones neuronales.

Neurotransmisor de fórmula química CH3-CO-O-CH2-CH2-N-(CH3)3 que se libera de las vesículas sinápticas para propagar impulsos por la brecha sináptica perteneciente a axones de motoneuronas y neuronas colinérgicas, tanto pre y postgangliónicas, como parasimpáticas. Se encuentra en las neuronas motoras de la espina dorsal, en las neuronas preganglionares del SNA y en las neuronas postganglionares del SNP. Las vías colinérgicas se proyectan desde los núcleos basales de Meynert, situados en el pálido, al córtex (frontal y parietal principalmente), y al tálamo, amígdala e hipocampo. Los receptores colinérgicos se dividen en nicotínicos y muscarínicos. Los receptores nicotínicos se unen a los canales iónicos, son más rápidos y generalmente excitatorios, se bloquean por el curare y se estimulan por la nicotina y la acetilcolina. Los receptores muscarínicos se unen a la proteína G, son más lentos, son excitatorios o inhibitorios, son bloqueados por la atropina y estimulados por la muscarina, pilocarpina y acetilcolina.

La Acetilcolina, éster acético de la Colina, es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de la unión de Colina con Ácido acético, en presencia de Acetil-CoA; y, posteriormente, es almacenada en las vesículas sinápticas, en las que se transporta a las terminaciones nerviosas donde se utiliza para la transmisión del impulso nervioso. De sus precursores, la Colina es un alcohol nitrogenado, Trimetilamincefanol, sintetizado en el hígado y luego transportado a la neurona por vía hemática; y el Ácido acético proviene de la Acetil-CoA formada primordialmente a nivel mitocondrial.

La Acetil-CoA se origina de 2 fuentes: puede provenir del Piruvato, gracias a la acción de la Piruvato deshidrogenasa; o ser sintetizada por la Acetil-CoA sintetasa (Acetatotiocinasa).

La enzima acetilcolintransferasa (ChAT) al parecer es sintetizada en el cuerpo de a la neurona y es transportada mediante flujo axoplasmico hasta los terminales, donde se activa.  Esta enzima es específica de las terminaciones nerviosas colinérgicas. La Acetilcolina sintetizada es transportada y almacenada en las vesículas sinápticas. Se estima que cada vesícula contiene 1,000 a 50,000 moléculas de Acetilcolina; y una sóla terminación nerviosa motora contiene 300,000 o más vesículas.

La colina es sintetizada, en primer lugar en el hígado y es transportada  a otros órganos por vía sanguínea. La colina libre se capta específicamente en los terminales nerviosos colinérgicos mediante una bomba de alta afinidad, dependiente de Na.

La colina esta presente en el espacio extracelular como resultado de la hidrólisis  externa de la acetilcolina previamente liberada. En todos las neuronas incluso en algunas células gliales parece existir un sistema de captación de Colina de baja afinidad. La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor específico en las sinapsis del sistema nervioso somático (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autónomo (SNA), así como en los órganos diana de la división parasimpática. Esta situación ha permitido una amplia dedicación científica y, por tanto, un extenso conocimiento de su actividad. En este sentido, la comprobación del papel excitatorio de la sinapsis colinérgica en la placa neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la membrana de las fibras musculares cardiacas confirma el concepto que anteriormente expresábamos sobre la consecuencia derivada, no del neurotransmisor, sino de la naturaleza de los canales iónicos controlados por los receptores colinérgicos postsinápticos. En la musculatura esquelética el control se ejerce sobre el canal iónico del sodio y en la musculatura cardiaca sobre el canal iónico del potasio.

La acetilcolina se encuentra también ampliamente distribuida en el encéfalo y es un neurotransmisor clave en la regulación de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento de grandes áreas de asociación.

El acetato se deriva de la glucosa por vía del piruvato y del complejo piruvato deshidrogenasa  mitocondrial que genera acetil CoA.

    La acetilcolina transferasa es una proteína globular, se encuentra en el cerebro. La regulación de al síntesis se debe al hecho de que la bomba de colina de alta afinidad resulta inhibida por un exceso de acetilcolina y acelerada por bajos niveles  lo que hace que resulte como punto de control.

Su síntesis se realiza en el botón terminal mediante la utilización de dos sustancias precursoras, el acetato y la colina; si bien la síntesis exige la incorporación del acetato a la colina y la intervención del sistema enzimático acetil-colina-transferasa (ChAT), que a su vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima-A, para transferir el acetato.

En la síntesis, el proceso fundamental se refiere a la acción de la ChAT, que ante la presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre el coenzima y da como resultado el producto final de la reacción, que es el neurotransmisor acetilcolina.

Esta actividad enzimática fue ensayada por primera vez en una preparación libre de células por Nachmansohn y Machado en 1943. Por ejemplo, la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta concentración en el núcleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el cerebelo. Dentro de las neuronas colinérgicas, ChAT está concentrada en los terminales nerviosos, aunque también se encuentra en los axones.

En cuanto a su degradación, el sistema enzimático imprescindible para la catabolización, es la intervención de la acetilcolinesterasa (AChE) postsináptica, que se une específicamente a la acetilcolina y la rompe en dos moléculas, liberando los propios precursores de su síntesis, es decir, el acetato y la colina.

La importancia del Ca+2 en la transmisión colinérgica es enorme, hasta el punto que se sabe que son necesarios cuatro iones de Ca+2 para abrir una vesícula colinérgica y que es imprescindible mantener una concentración de calcio extracelular mínima de 10-4 M para que la conducción de un impulso nervioso termine con la liberación de acetilcolina. Por tanto, la eliminación del Ca+2 extracelular o el bloqueo de su acción, por ejemplo con la competencia del magnesio (Mg+2), disminuye e incluso inhibe la liberación de acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina botulínica.

La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y su significación es diversa y multifacética. En el tronco cerebral responden a la acción colinérgica entre otros, los núcleos cocleares; los centros respiratorios; muchos de los pares craneales aferentes; la propia formación reticular, que responde con activación en una tercera parte de la misma y en una décima parte con inhibición; las estructuras subtalámicas que son colinérgicas y responden con una activación descendente y una inhibición ascendente; el núcleo cuneiforme y los núcleos tegmentales son también colinérgicos y están implicados en los reflejos condicionados y en las respuestas de orientación.

A nivel subcortical cabe reseñar el papel colinérgico de los núcleos grises basales, aunque ciertamente hay neuronas que responden con activación y otras con inhibición.

El papel de la acetilcolina también es importante en el diencéfalo. En el hipotálamo, la activación colinérgica puede provocar hipotermia. También parece ser responsabilidad de la acción colinérgica la liberación de neurohormonas, como la antidiurética y la oxitocina. En el tálamo, parece prioritaria la actividad colinérgica en el funcionamiento del sistema talámico difuso y, consecuentemente, en la regulación del nivel de vigilancia de la corteza cerebral.

Ante esta amplia distribución, los efectos centrales de una acción anticolinérgica se ponen de manifiesto de una manera general sobre la conducta con síndromes característicos como pérdida de memoria y atención, habla confusa y ataxia, confusión y desorientación.

      La formación de la acetilcolina está limitada por la concentración intracelular de colina, la cual está determinada por la recaptura de colina dentro del terminal nervioso.

Las neuronas no pueden sintetizar colina de novo; por tanto es suministrada o desde el plasma o por metabolismo de componentes que contienen colina. Al menos la mitad de la colina empleada en la síntesis de ACh se cree que proviene directamente de ACh reciclada o liberada, hidrolizada a colina por la colinesterasa. Otra fuente de colina viene de la ruptura de fosfatidilcolina, la cual puede aumentarse en respuesta a la liberación local de ACh. La colina derivada de estas dos fuentes se hace disponible en el espacio extracelular y está hasta entonces sujeta a la recogida de alta afinidad dentro del terminal nervioso. En el sistema nervioso central estas fuentes metabólicas de colina pueden ser particularmente importantes, ya que la colina en el plasma no puede pasar la barrera hematoencefálica. Así, en el sistema nervioso central, la recogida de colina de alta afinidad dentro de las neuronas colinérgicas no puede saturarse, y la síntesis de ACh puede estar limitada por el suministro de colina, al menos durante la actividad sostenida. Esto puede ser una de las causas por las que no hay una mejora en demencias con precursores de colina como la lecitina.

La liberación de ACh requiere la presencia de Ca+2 extracelular, el cual entra en la neurona cuando está despolarizada. La mayoría de los investigadores creen que una corriente de Ca+2 dependiente del voltaje es el hecho inicial responsable de la liberación de transmisor. Toda la acetilcolina contenida dentro de la neurona colinérgica no se comporta como si estuviera dentro de un compartimento único. Hay al menos dos fuentes distinguibles de ACh; se han llamado fuentes de disposición rápida o depósito y fuentes reserva o estacionarias.

CATABOLISMO

El catabolismo de la acetilcolina ocurre en la hendidura sináptica. Normalmente la acetilcolina se elimina rápidamente una vez realizada su función; esto lo realiza la enzima acetilcolinesterasa que transforma la acetilcolina en colina y acetato. La enzima posee dos isoformas, una ubicado en la hendidura sináptica y otra sérica, sintetizada principalmente en el hígado, denominada acetilcolinesterasa sérica (BAChE). Esta última es la responsable de impedir el uso terapéutico de la acetilcolina, por degradarla rápidamente cuando se administra en forma intravenosa.

La acetilcolinesterasa es una enzima humana de la familia de las colinesterasas que se encuentra en los tejidos nerviosos y los glóbulos rojos cuya función principal es hidrolizar al neurotransmisor acetilcolina.

La acetilcolinesterasa es una de las maniobras terapéuticas fundamentadas en aliviar las funciones cognitivas en pacientes con la  enfermedad de Alzheimer.

Patologías

MIASTENIA GRAVIS

Es un trastorno autoinmune de la transmisión neuromuscular  de los casos de acetilcolina que involucra la producción de anticuerpos dirigidos contra los receptores músculo-esqueléticos. En pocas palabras es causada por un defecto en la transmisión de los impulsos nerviosos a los músculos.

Es importante recalcar que aunque puede mejorar con tratamiento esta enfermedad no tiene cura, pero no disminuye la esperanza de vida.

Los músculos más afectados por este trastorno son los encargados de los movimientos de los ojos y párpados, de la expresión facial, del habla, la masticación, la deglución, la respiración y  los movimientos del cuello.

EPIDEMIOLOGÍA

La aparición de la miastenia gravis ha aumentado gracias al mejoramiento en el diagnóstico de la enfermedad a pesar de una ser relativamente común. Aproximadamente 20 casos por cada 100,000 habitantes en EUA y su incidencia varía de 1.7 a 10.4 dependiendo la región como en España en donde se presentan 21 casos por millón.

A pesar de que los síntomas se puede presentar a cualquier edad, existe un pico entre las mujeres entre la segunda y tercera década de su vida, lo mismo ocurre en varones pero en la quinta y sexta década. Se ha relacionado con enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, lupus y anemia perniciosa (5% de los pacientes lo padecen), enfermedades tifoideas (10%) timoma (10-15%) hiperplasia linfoide del timo con proliferación de los centros germinales (50-70%)

PRESENTACIÓN CLÍNICA

• Fluctuación o debilidad fatigable, repentina, es decir, de un día a otro o de una hora a otra. Empeorando con la actividad y mejorando con el reposo.
• Debilidad ocular (más común, 50% de los pacientes la padecen;  25% de forma inicial con diplopía y 25% con ptosis). Debilidad generalizada en evolución regularmente de dos años.
• Síntomas de presentación bulbares (distartria o difagia) en 10% de los casos 
• Debilidad generalizada (10% de los casos)
• Insuficiencia respiratoria (1% de mis casos)
• Los pacientes suelen quejarse de disfunción muscular focal (diplopía, ptosis, disartria, disfagia, incapacidad para trabajar con los brazos elevados por encienda d el la cabeza o trastornos de la marcha)
• No suelen quejarse de debilidad generalizada, somnolencia o dolor muscular 
• Puede empeorar por estrés físico o emocional, infección o exposición a medicamentos afectadores de la transmisión neuromuscular (bloqueadores neuromusculares peri-operatorios, aminoglucósidos, quinina, quinidina, toxina botulínica, ciprofloxacino, telitromicina y estatinas. 

CLASIFICACIÓN

Puede dividirse en inicio temprano y tardío.

• Inicio temprano (antes de los 40). Tiene una mayor prevalencia en mujeres con anticuerpos anti-acetilcolina e hiperplasia de timo, también puede tener enfermedades autoinmunes como son las tiroideas.
• Inicio tardío (después de los 40). Es más común en hombres con histología tímida normal o atrofiada, manifestándose con debilidad ocular o generalizada con mayor severidad que el primer grupo. La presencia de los anticuerpos anti-acetilcolina se asocia con la debilidad más severa generalizada o predominante orofarìngea y crisis miasténicas frecuentes. 

Se adjunta una tabla para mayor comprensión:

FISIOPATOLOGÍA

Si bien no se sabe exactamente cómo ocurre la respuesta autoinmune, las anormalidades en el timo son importantes en los pacientes con anticuerpos anti-receptores de acetilcolina, sumando la predisposición genética.

En esta patología se pierde acetilcolina-R en la membrana muscular postsináptica (componente de la la union neuromuscular) que por consecuencia ocasiona un fallo en la transmisión neuromuscular que disminuye la amplitud de la placa terminal que cae debajo del umbral requerido para la generación del potencial de acción de la fibra muscular durante las despolarizaciones nerviosas repetitivas.

Genéticamente se ha encontrado relación en los marcadores genéticos de HLA-DR3 y los alelos B88 en miastenia gravis. Otra relación se haya en una asociación entre DR14-DQ5 y pacientes con anticuerpos anti-MuSK.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Los síndromes miasténicos congénitos constituyen un conjunto de enfermedades que por distintos mecanismos comprometen la transmisión neuromuscular, lo cual se expresa clínicamente con debilidad y fatiga. No están originados por un proceso auto inmune, faltando por lo tanto los anticuerpos específicos anti receptor de acetilcolin y no responden al tratamiento inmunosupresor; la mayoría son hijos de madres no miasténicas, siguen un patrón de herencia autosómico recesivo con antecedentes de consanguinidad frecuentes. La mayoría presentan síntomas al nacimiento o los desarrollan durante los dos primeros años de vida. Recientemente se han identificado varios síndromes que se definen por criterios clínicos, electrofisiológicos y morfológicos específicos. Se derivan de alteraciones pre sinápticas, sinápticas o post sinápticas32.